患癌癥，總希望抗癌藥能治愈疾病。高效化療藥，針對特定腫瘤，具有高效殺死腫瘤細胞的作用，但是不幸的是，腫瘤很快對藥物產生抗藥性，使抗癌療效下降或無效，這是很悲催的事情。臨床上經常看到，只有少數胰腺癌、結直腸癌或膀胱癌病人，對抗癌藥物產生治療效果，而大部分癌癥病人因抗藥性而預后很差。

另外，還有一種臨床現象，細菌感染會導致疾病，而且會影響人體對治療的反應。

今天胡蝶主任，告訴大家特大好消息，是關乎成千上萬的癌癥病人化療的問題。《科學》新發現，以色列科學家和麻省理工大學科學家合作，發現癌癥產生抗藥性的原因，大家可以在《科學》雜志9月15日的期刊上找到詳細的內容。

Straussman博士在研究中發現，細菌生長在腫瘤組織中，出人意料之外的是，細菌居然生長在腫瘤細胞內。這個發現實在是太新了，以至于他們采用了不同的方法，證明腫瘤細胞內的確生長著細菌，于是，他們決定深入研究細菌在化療中的作用。

細菌（綠色）在人類胰腺癌細胞（AsPC -1 細胞）內，細胞核染成藍色，細胞質染成橘紅色。 圖片來自以色列魏茨曼科學研究學院

研究人員從胰腺癌病人腫塊標本中分離出細菌，然后測試這些細菌是否能使胰腺癌細胞對化療藥物--吉西他濱的敏感性產生影響。實驗發現，化療藥物對細菌沒有任何影響，但是部分細菌讓腫瘤細胞對抗癌藥物失去了敏感性，這些細菌把化療藥物代謝分解了，使藥物失去了活性。

進一步研究發現，細菌體內存在著一種基因，專門指導合成一種分解化療藥物的胞苷脫氨酶，名叫CDD。CDD存在兩種形式，長型和短型。只有帶長型CDD的細菌能夠使吉西他濱失效。

研究小組檢查了113份人體胰腺癌腫瘤組織標本，其中86個標本里，發現能夠合成長型CDD的細菌，他們包含大腸桿菌，沙門氏菌等，而且他們的確生長在胰腺癌細胞內。他們采用多種方法，通過染色顯影的方法，把生長在胰腺癌細胞內的細菌露出了廬山真面目，大家可以從插圖中，一目了然。

長期以來，一直以為，腫瘤組織標本中的細菌，是污染細菌，因此從來沒有考慮過這些細菌是一個大壞蛋，幫助腫瘤細胞逃避抗腫瘤藥物的殺傷作用。

Straussman等人在發現胰腺癌細胞內生長著細菌之前，他們一心想知道腫瘤組織中的“健康細胞”怎么成了腫瘤細胞的幫兇，幫助他們抵御抗癌藥物。他們測試了很多種人類正常的、非腫瘤細胞，研究這些細胞在腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性中是否有影響。說來也奇怪，他們發現，一種人類正常的皮膚細胞，具有幫助胰腺癌細胞，抵抗吉西他濱的作用。他們就順藤摸瓜繼續研究下去，發現這些皮膚細胞，偶然巧合，被細菌污染了。“我們原本想把這些被污染的皮膚細胞扔了，但是，我們沒有扔，我們還沒有搞明白這些細菌為什么會幫助癌細胞產生抗藥性，于是，我們繼續對這些細菌深入研究下去.”  Straussman說，“我們后來搞明白，這些皮膚細胞感染了一種支原體的細菌，我們在細菌體內找到了長型CDD，這種長型CDD能降解吉西他濱而使之失去抗癌效果。”

研究人員共檢測了267種生活在人體內的細菌，其中11%的細菌能產生長鏈CDD，幾乎一半細菌完全不能產生CDD分解酶，剩下的只產生短型CDD，短型CDD是不能降解抗癌藥物的。另外一個實驗結果也佐證了細菌感染會妨礙抗癌藥療效的。

把細菌（綠色）和癌細胞（紅色）混雜在一起，進行培養

在動物模型老鼠癌癥腫塊內，植入含有長型CDD的細菌，癌細胞就產生對吉西他濱的耐藥性，腫瘤生長迅速，而給予抗生素和吉西他濱治療組，可以逆轉抗癌藥的療效，細菌消失，腫瘤萎縮，而植入剔除了CDD基因的細菌組，老鼠對抗癌藥物敏感性不受影響，腫瘤也很快縮小。

在絕大數人類胰腺導管腺癌細胞中，生長著含有長型CDD的混雜細菌群，在采用吉西他濱抗癌治療過程中，如果加用抗生素，有可能改善這個致命性癌癥的療效。

以此推測，細菌到達胰腺可能經過兩個途徑。胰腺分泌激素，分泌消化酶進入腸道。微生物有可能通過胰管逆行進入到胰腺體內，還有一種途徑，細菌從口腔，腸道或其他器官，進入到血管內，經過血運到達胰腺，免疫系統可能某種原因被抑制了無法清除這些細菌，結果，胰腺就變成了這些細菌的“難民所”。

早先時候，有些醫學研究，已經表明，細菌能影響抗癌藥的療效。在結腸癌治療中，研究人員發現，細菌能夠代謝化療藥物吉西他濱，使之失去活性，這些現象最先在γ-變形菌中發現，這些細菌依賴體內合成的長型CDD，對吉西他濱進行降解代謝。在結腸癌老鼠模型中，腫瘤體內含有長型CDD的γ-變形菌，誘導產生了對吉西他濱的耐藥。通過使用抗生素，可以消除腫瘤對吉西他濱的耐藥性。

Straussman認為，“我們發現癌細胞內的細菌，代謝降解了抗癌藥物，使腫瘤細胞得到保護，造成臨床抗癌治療陷入困境。抗生素也許可以逆轉抗癌藥物的療效。如果我們在抗癌治療中，同時給予抗生素，能殺死細菌，增強抗癌藥物的作用。如果把抗癌治療依賴于抗生素，那是一個天真的想法，因為人體內的細菌很快就會產生對抗生素的耐藥，耐藥細菌非但要加重病人的感染，而且耐藥細菌中能產生長型CDD細菌，讓抗癌藥物失去作用，看來這不是一個明知的策略。我們的解決辦法，就是研究一種對策，讓細菌的基因，無法表達生產長型CDD，這樣就可以消除細菌介導的腫瘤細胞對抗癌藥的耐藥機制。”

Straussman猜測，“不單單是胰腺癌，也不單單是吉西他濱。我們從來不知道腫瘤中存在細菌，不管你知道不知道，但是細菌的確存在于腫瘤之中。這個發現意味這個領域可以深入地、更廣闊地研究，可以找到更多我們現在不知道的事實，因此知道微生物也許在癌癥的很多方面影響著我們，比如影響著免疫療法，影響腫瘤干細胞，影響腫瘤轉移過程等等。我的團隊正在探索這些方向，但是，我們僅僅才開始。”

信息來源：Science, 2017. DOI: 10.1126/science.aah5043  (About DOIs).